Jak dobierać leczenie nowotworu prostaty według badań genetycznych?

Jak badania genetyczne wpływają na wybór leczenia nowotworu prostaty?

Pozwalają dobrać terapie ukierunkowane i właściwą sekwencję leczenia w zależności od zmian w genach nowotworu i linii zarodkowej.
Kluczowe są dwie grupy analiz: mutacje dziedziczne i mutacje w tkance guza lub krążącym DNA. Zmiany w genach naprawy DNA mogą kwalifikować do inhibitorów PARP lub chemioterapii z platyną. Wysoka niestabilność mikrosatelitarna albo zaburzenia MMR otwierają drogę do immunoterapii w wskazaniach niezależnych od typu nowotworu. Profil molekularny wpływa także na kolejność terapii hormonalnych nowej generacji i chemioterapii. Wynik ma też znaczenie dla rodziny, bo mutacje dziedziczne wymagają poradnictwa i testów kaskadowych. Dzięki temu leczenie nowotworu prostaty staje się spersonalizowane i bardziej przewidywalne.

Kiedy zlecać badania genetyczne u chorych z rakiem prostaty?

Najczęściej u chorych z chorobą przerzutową lub wysokiego ryzyka oraz przy silnym wywiadzie rodzinnym nowotworów.
W praktyce badania zaleca się:

• u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty, niezależnie od linii leczenia
• u chorych z rakiem wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka, także bez przerzutów
• przy wczesnym zachorowaniu, wieloogniskowości nowotworów lub dodatnim wywiadzie rodzinnym raka prostaty, piersi, jajnika, trzustki
• w razie progresji po leczeniu, gdy planuje się zmianę terapii i potrzebna jest aktualizacja profilu guza.

Wykonuje się testy zarodkowe z krwi oraz badania guza metodą paneli NGS. Gdy nie ma dostępu do tkanki, rozważa się analizę krążącego DNA. Raport powinien obejmować geny HRR, status MSI/MMR i zwykle wskaźnik mutacyjny.

Które mutacje decydują o zastosowaniu inhibitorów PARP?

Najsilniej mutacje BRCA1 i BRCA2, a także inne geny szlaku HRR, jak PALB2, RAD51C/D czy w wybranych sytuacjach ATM.
Dane kliniczne wskazują, że największą korzyść widzą chorzy z mutacją BRCA2. Mutacje w pozostałych genach HRR mogą wiązać się z mniejszą, ale istotną odpowiedzią. Terapia może być stosowana samodzielnie albo w połączeniu z nowoczesnymi lekami hormonalnymi, zgodnie z aktualną rejestracją i wytycznymi. Kluczowe jest potwierdzenie, że wariant jest patogenny lub prawdopodobnie patogenny. Wynik tylko z tkanki guza albo tylko z krwi bywa niewystarczający do decyzji, dlatego często łączy się obie ścieżki. U chorych z BRCA rozważa się też wrażliwość na pochodne platyny.

W jaki sposób profil HRR wpływa na wybór terapii ukierunkowanej?

Określa szansę na skuteczność inhibitorów PARP, możliwość schematów łączonych oraz wrażliwość na platynę i sekwencję leczenia.
Przykładowo, u chorego z mutacją BRCA2 i chorobą oporną na kastrację dobór obejmuje inhibitor PARP sam lub w skojarzeniu z lekiem hormonalnym nowej generacji. U chorych z innymi mutacjami HRR decyzja bywa bardziej zniuansowana i częściej zależy od całego obrazu klinicznego. Gdy brak zmian HRR, podstawą pozostają terapie hormonalne i chemioterapia, a leczenie celowane kieruje się innymi biomarkerami, jak MSI. Profil HRR pomaga też ułożyć kolejność terapii, aby uniknąć szybkiej oporności.

Jak wyniki badań decydują o kwalifikacji do radioligandów?

O kwalifikacji decyduje przede wszystkim dodatni wynik badania PET z ligandem PSMA oraz stan ogólny, a genetyka ma znaczenie wspierające.
Leczenie 177Lu-PSMA wymaga ekspresji PSMA w obrazowaniu, stabilnych parametrów krwi i odpowiedniej funkcji narządów. Rad-223 dotyczy chorych z objawowymi przerzutami do kości i bez przerzutów trzewnych. Wynik genetyczny nie jest głównym kryterium, ale pomaga ułożyć sekwencję. Na przykład pacjent z mutacją HRR może otrzymać inhibitor PARP przed lub po radioligandzie, zależnie od dynamiki choroby. Niektóre zmiany, jak zaburzenia DDR, są badane jako potencjalne markery odpowiedzi, lecz nie stanowią standardu kwalifikacji.

Jak interpretować warianty o nieokreślonej patogenności w raporcie?

Nie zmienia się leczenia na podstawie VUS, lecz monitoruje się ich ewentualną reklasyfikację i rozważa konsultację genetyczną.
Laboratoria klasyfikują warianty jako patogenne, prawdopodobnie patogenne, o nieokreślonej patogenności, prawdopodobnie łagodne lub łagodne. Leczenie i decyzje rodzinne opiera się wyłącznie na wariantach patogennych lub prawdopodobnie patogennych. VUS nie uzasadnia profilaktycznych operacji ani zmiany terapii. Warto poprosić o aktualizację interpretacji w przyszłości. Gdy raport zawiera VUS w genach o dużym znaczeniu klinicznym, wskazana jest rozmowa z genetykiem klinicznym.

Jak zorganizować ścieżkę diagnostyczno-terapeutyczną po wyniku testu?

Najlepiej omówić wynik na konsylium, ustalić cel leczenia i kolejność terapii oraz sprawdzić możliwości badań klinicznych.

• weryfikację raportu w certyfikowanym laboratorium oraz potwierdzenie krytycznych zmian
• rozróżnienie zmian dziedzicznych i somatycznych oraz poradnictwo rodzinne, gdy potrzeba
• sprawdzenie statusu MSI/MMR i TMB pod kątem immunoterapii w wskazaniach niezależnych od typu nowotworu
• dopasowanie leczenia pierwszej i kolejnych linii, z uwzględnieniem inhibitorów PARP, terapii hormonalnych, chemioterapii i radioligandów
• przygotowanie do leczenia, w tym rehabilitację urologiczną i wsparcie żywieniowe
• zaplanowanie monitorowania PSA, badań obrazowych i punktów kontrolnych
• ponowne profilowanie molekularne przy progresji, jeśli dostępne.

Taka ścieżka porządkuje decyzje i wspiera bezpieczne wdrożenie terapii.

Jak przygotować się do rozmowy z lekarzem o wynikach genetycznych?

Zabierz pełny raport, listę dotychczasowych terapii i działań niepożądanych oraz aktualny wywiad rodzinny.
Dobrze jest przygotować krótką listę pytań:

• Co oznacza wykryta zmiana i czy jest patogenna?
• Jak wynik wpływa na moje opcje terapeutyczne teraz i przy kolejnej progresji?
• Czy jestem kandydatem do leczenia skojarzonego lub badania klinicznego?
• Jakie badania kontrolne będą potrzebne i jak często?
• Jakie działania niepożądane są najczęstsze i jak je łagodzić?
• Czy konieczne są testy w rodzinie i gdzie je wykonać?
• Czy materiał do badania był optymalny i czy warto powtórzyć test z innej próbki lub z krwi obwodowej?

Zapisz odpowiedzi. Ustal wspólny plan i kolejne kroki.

Podsumowanie

Dobrze zaplanowana diagnostyka genetyczna porządkuje leczenie nowotworu prostaty i pozwala wykorzystać leki ukierunkowane we właściwym momencie. Świadoma rozmowa z lekarzem, jasny raport i plan kontroli zwiększają poczucie bezpieczeństwa. To inwestycja w lepsze decyzje tu i teraz oraz w przyszłości.

Umów konsultację genetyczną i przygotuj swoje pytania, aby wspólnie z lekarzem dobrać plan leczenia oparty na faktach.